|
|
Vliv ketaminu na světlem indukované změny v cirkadiánním systému
Kratina, Alex ; Bendová, Zdeňka (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent)
Cirkadiánní systém je řízen suprachiasmatickými jádry hypothalamu (SCN) a zajišťuje optimální načasování fyziologický procesů. Synchronizace tohoto systému s vnějšími světelnými podmínkami probíhá na základě aktivace NMDA receptorů při vystavení světlu v subjektivní noci. Ketamin představuje nekompetitivního antagonistu NMDA receptorů využívaného jako bezpečné anestetikum, jehož subanestetické dávky působí jako antidepresivum s rychlým nástupem účinku a zvyšují proliferaci v některých částech mozku. Objevují se hypotézy hovořící o možném vlivu subanestetických dávek ketaminu na cirkadiánní systém, tento vliv však dosud nebyl testován. Tato práce má za cíl zkoumat vliv jednorázové subanestetické dávky ketaminu na cirkadiánní systém potkana, zejména na světlem indukované změny v lokomoční aktivitě a světlem indukované markery v SCN a gyru dentatu, který představuje jednu ze silně proliferačních oblastí mozku. Naše výsledky ukazují, že ketamin snižuje expresi proteinu c-FOS v SCN vyvolanou světelným pulsem na počátku subjektivní noci, avšak za stejných podmínek zvyšuje tuto expresi v gyru dentatu. Snížení exprese c-FOS v SCN koreluje s behaviorálním výstupem cirkadiánního systému, a tedy potlačuje velikost fázového posunu v lokomoční aktivitě potkana. Klíčová slova: cirkadiánní systém, ketamin,...
|
|
|
The study of functional and pharmacological properties of glutamate receptors
Kysilov, Bohdan ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent) ; Novotný, Jiří (oponent)
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou ionotropní glutamátové receptory, které se podílejí na regulaci téměř všech procesů v mozku. Proto i nepatrná porucha funkce NMDAR může vést k závažným patologickým důsledkům. Mutace v genech kódujících NMDAR, které vedou ke snížení jejich funkce, se podílejí na mnoha neuropsychiatrických poruchách, jako jsou například mentální retardace, schizofrenie, poruchy autistického spektra, epilepsie a poruchy pohybu. Nedostatečnou funkci NMDAR lze korigovat pozitivními alosterickými modulátory, včetně neurosteroidů. Mechanismus který je základem potenciačního účinku steroidů však není dosud dostatečně objasněn. Pomocí elektrofyziologické metody terčíkového zámku jsme změřili účinek nově syntetizovaných analogů pregnanů, které jsou podobné neurosteroidům, na rekombinantní NMDAR s podjednotkovým složením GluN1/GluN2B. Prokázali jsme, že sloučeniny s krátkými residui na uhlíku C3, jako je pregnanolon acetát (PA-Ace) a pregnanolon karboxylát (PA-Car), jsou negativními modulátory NMDAR, zatímco sloučeniny s delšími residui na C3, jako je pregnanolon butyrát (PA-But) a epipregnanolon butyrát (EPA-But), jsou pozitivními modulátory NMDAR. Dále jsme odhalili, že EPA-But má "disuse- dependentní" pozitivní alosterický účinek, přičemž je v tomto ohledu podobný endogennímu...
|
|
|
Studium působení pregnanolon sulfátu a jeho derivátů na NMDA receptorech.
Švehla, Pavel ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Blahoš, Jaroslav (oponent)
N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou v centrálním nervovém systému podtypem receptorů pro hlavní excitační neuropřenašeč glutamát. Jejich aktivita je regulována celou řadou allosterických modulátorů, mezi které patří i endogenní neurosteroidy a jejich syntetické analogy. Dysfunkce NMDA receptorů hraje významnou úlohu v mnoha neurodegenerativních onemocněních a inhibiční neurosteroidy mají jedinečný potenciál pro vývoj léčiv s neuroprotektivním účinkem. Cílem předkládané práce je popsat vztah mezi strukturou a funkcí neurosteroidních derivátů modifikovaných na D-kruhu využitím techniky terčíkového zámku na rekombinantních GluN1/GluN2B receptorech. V této práci jsme u 19 neurosteroidů s modifikací na D-kruhu charakterizovali jejich účinek na aktivitu NMDA receptorů a řadu z nich identifikovali jako účinné inhibitory NMDA receptorů. Na základě našich výsledků jsme odhalili lineární vztah mezi lipofilicitou látky a jejím IC50, což naznačuje zásadní vliv cytoplazmatické membrány pro účinek neurosteroidu. Tuto teorii jsme potvrdili kapacitním snímáním v kombinaci s využitím amfipatické molekuly gama-cyklodextrinu, čímž jsme oddělili kinetiku vazby neurosteroidu do membrány od jeho vazby na receptor. Tyto experimenty dále ukázaly, že akumulace neurosteroidu v cytoplazmatické membráně hraje...
|
|
|
Ionotropní glutamatové receptory a excitotoxicita
Skřenková, Kristýna ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Moravec, Jan (oponent)
Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v savčí centrální nervové soustavě. Jeho účinek je zprostředkován pomocí ionotropních glutamátových receptorů, které jsou zodpovědné za excitační synaptický přenos a hrají důležitou roli v procesu učení a vzniku paměti. Jsou-li však tyto receptory dlouhodobě aktivovány, dochází k buněčné smrti neuronů (excitotoxicitě). Tato práce je zaměřena především na jednu skupinu glutamátových receptorů, a to na NMDA receptory. Jejich studium je v centru pozornosti současného neurobiologického výzkumu, neboť existuje řada experimentálních i klinických důkazů o tom, že se přímo podílejí na vzniku závažných onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, a spolupodílejí se na poškození nervové tkáně po traumatu, hypoxii a embolii. Následující text přináší stručný přehled současných poznatků o struktuře a funkci NMDA receptorů a mechanismech, jakými aktivace těchto receptorů vede k excitotoxicitě, a naznačuje některé možnosti neuroprotekce.
|
|
|
Neurobiologie hypoxicko-ischemického poškození mozku v raném postnatálním období
Kuchtiak, Viktor ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Hejnová, Lucie (oponent)
Patologie hypoxicko-ischemického poškození mozku je velmi dobře popsána u dospělých jedinců, zatímco v perinatálním období není zdaleka vše zcela známo. Tento závažný inzult v raném postnatálním období vede často k trvalým neurologickým následkům či smrti. Ischemický inzult způsobuje v mozkové tkáni nadměrné uvolňování glutamátu, které je následováno excitoxicitoxickým poškozením tkáně. Zásadní úlohu v excitotoxicitě mají glutamátové NMDA receptory. Aktivované NMDA receptory způsobují vtok vápníku do buňky, což vyúsťuje v aktivaci velkého množství signálních drah spojených s buněčnou smrtí. Aktivované NMDA receptory jsou tak jedním z možných cílů budoucích terapeutických přístupů proti ischemickému poškození mozku. V současných projektech, které se zaměřují na perinatální ischemická poškození, je nezbytné zohlednit vývojové rozdíly v mozkové tkáni a požadavky na minimální toxicitu případných léčiv. Farmakoterapie pro hypoxicko-ischemická poškození zavedené v současné perinatologii, jsou nedostatečné.
|
|
|
Neurobiologie hypoxicko-ischemického poškození mozku v raném postnatálním období
Kuchtiak, Viktor ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Hahnová, Klára (oponent)
Patologie hypoxicko-ischemického poškození mozku je velmi dobře popsána u dospělých jedinců, zatímco v perinatálním období není zdaleka vše zcela známo. Tento závažný inzult v raném postnatálním období vede často k trvalým neurologickým následkům či smrti. Ischemický inzult způsobuje v mozkové tkáni nadměrné uvolňování glutamátu, které je následováno excitoxicitoxickým poškozením tkáně. Zásadní úlohu v excitotoxicitě mají glutamátové NMDA receptory. Aktivované NMDA receptory způsobují vtok vápníku do buňky, což vyúsťuje v aktivaci velkého množství signálních drah spojených s buněčnou smrtí. Aktivované NMDA receptory jsou tak jedním z možných cílů budoucích terapeutických přístupů proti ischemickému poškození mozku. V současných projektech, které se zaměřují na perinatální ischemická poškození, je nezbytné zohlednit vývojové rozdíly v mozkové tkáni a požadavky na minimální toxicitu případných léčiv. Farmakoterapie pro hypoxicko-ischemická poškození zavedené v současné perinatologii, jsou nedostatečné.
|
|
|
Animální modely schizofrenie zaměřené na NMDA receptory
Svojanovská, Markéta ; Stuchlík, Aleš (vedoucí práce) ; Bendová, Zdeňka (oponent)
Glutamát představuje hlavní excitační neuropřenašeč v mozku savců, je zodpovědný za zpracování informací, a také za učení a paměť. Jeho koncentrace musí být udržovány ve správném fyziologickém rozmezí, jelikož nedostatek i nadbytek glutamátu může způsobit narušení správných nervových funkcí. Glutamát aktivuje velkou rodinu glutamátových receptorů, do které patří i ionotropní glutamátové NMDA receptory. Zjistilo se, že správná funkce NMDA receptorů je nezbytná pro učení a paměť, vývoj a činnost mozku, a v neposlední řadě je jejich snížená funkce považována za možný faktor patogeneze schizofrenie. Hypotéza hypofunkce NMDA receptorů je založená na tom, že non-kompetitivní antagonisté NMDA receptorů jako je ketamin, fencyklidin nebo dizocilpin (MK- 801) u zdravých lidí navozují symptomy podobné schizofrenii a zhoršují psychotické stavy u schizofrenních pacientů, proto se často používají u zvířat k navození schizofrenii-podobných příznaků u animálních modelů. Všechny tyto studie přispívají nejenom k lepšímu pochopení etiologie a patofyziologie schizofrenie, ale i k vývoji nových a účinnějších antipsychotik. Klíčová slova: glutamát, schizofrenie, paměť, NMDA receptory, hypoglutamátergní animální modely
|
|
|
Studium působení pregnanolon sulfátu a jeho derivátů na NMDA receptorech.
Švehla, Pavel ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Blahoš, Jaroslav (oponent)
N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou v centrálním nervovém systému podtypem receptorů pro hlavní excitační neuropřenašeč glutamát. Jejich aktivita je regulována celou řadou allosterických modulátorů, mezi které patří i endogenní neurosteroidy a jejich syntetické analogy. Dysfunkce NMDA receptorů hraje významnou úlohu v mnoha neurodegenerativních onemocněních a inhibiční neurosteroidy mají jedinečný potenciál pro vývoj léčiv s neuroprotektivním účinkem. Cílem předkládané práce je popsat vztah mezi strukturou a funkcí neurosteroidních derivátů modifikovaných na D-kruhu využitím techniky terčíkového zámku na rekombinantních GluN1/GluN2B receptorech. V této práci jsme u 19 neurosteroidů s modifikací na D-kruhu charakterizovali jejich účinek na aktivitu NMDA receptorů a řadu z nich identifikovali jako účinné inhibitory NMDA receptorů. Na základě našich výsledků jsme odhalili lineární vztah mezi lipofilicitou látky a jejím IC50, což naznačuje zásadní vliv cytoplazmatické membrány pro účinek neurosteroidu. Tuto teorii jsme potvrdili kapacitním snímáním v kombinaci s využitím amfipatické molekuly gama-cyklodextrinu, čímž jsme oddělili kinetiku vazby neurosteroidu do membrány od jeho vazby na receptor. Tyto experimenty dále ukázaly, že akumulace neurosteroidu v cytoplazmatické membráně hraje...
|
|
|
Struktura, funkce a farmakologie NMDA receptorů
Švehla, Pavel ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Bendová, Zdeňka (oponent)
Glutamát je hlavním excitačním neuropřenašečem mezi neurony v centrální nervové soustavě. Jeho působení je zprostředkováno aktivací ionotropních glutamátových receptorů, mezi které patří AMPA, kainátové a NMDA receptory. NMDA receptory hrají klíčovou roli v synaptické plasticitě a excitotoxicitě. Přestože jsou tyto receptory pro správnou funkci mozku nezbytné, jejich nadměrná aktivace může přispívat k patologickým stavům, jako je Huntingtonova choroba, Alzheimerova či Parkinsonova demence. Tato práce podává přehled dostupných poznatků o NMDA podtypu ionotropních glutamátových receptorů, jeho molekulární struktuře a farmakologii a v poslední části se zaměřuje na jeho terapeutický potenciál.
|
|
|
Ionotropní glutamatové receptory a excitotoxicita
Skřenková, Kristýna ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Moravec, Jan (oponent)
Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v savčí centrální nervové soustavě. Jeho účinek je zprostředkován pomocí ionotropních glutamátových receptorů, které jsou zodpovědné za excitační synaptický přenos a hrají důležitou roli v procesu učení a vzniku paměti. Jsou-li však tyto receptory dlouhodobě aktivovány, dochází k buněčné smrti neuronů (excitotoxicitě). Tato práce je zaměřena především na jednu skupinu glutamátových receptorů, a to na NMDA receptory. Jejich studium je v centru pozornosti současného neurobiologického výzkumu, neboť existuje řada experimentálních i klinických důkazů o tom, že se přímo podílejí na vzniku závažných onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, a spolupodílejí se na poškození nervové tkáně po traumatu, hypoxii a embolii. Následující text přináší stručný přehled současných poznatků o struktuře a funkci NMDA receptorů a mechanismech, jakými aktivace těchto receptorů vede k excitotoxicitě, a naznačuje některé možnosti neuroprotekce.
|
host ::
RSS.